肝臟被稱為人體的“生命塔”，承擔著代謝，解毒，免疫，消化等重要的人體機能。肝臟擁有強大的代償功能，一般輕傷不下火線。但當今社會快速的工作節奏和不規律的生活習慣，使得肝損傷在現代人群中成為一種常態，因此，關于肝損傷修復及其分子調控機制一直是學術研究熱點。

最近幾年利用譜系示蹤技術發現，肝臟損傷后主要是通過肝細胞重編程的方式實現肝細胞的再生（并非來源于干細胞分化），即肝細胞在受到門靜脈肝臟損傷時，肝細胞去分化成肝祖細胞樣細胞（LPLCs），促進肝臟的再生。

但是關于肝細胞發生重編程的分子基礎，尤其是表觀遺傳調控機制，目前仍然不清楚。

7月3日，國際學術期刊Cell Stem Cell 在線發表了題為A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling 的研究論文。該研究成果由中國科學院分子細胞科學卓越創新中心/生物化學與細胞生物學研究所惠利健組與中國科學院上海營養與健康研究所李亦學組合作完成。

研究發現：染色體重塑調控蛋白Arid1a維持一系列與干性和再生相關基因染色質呈開放的狀態，當肝細胞受到損傷時，可幫助肝臟損傷活化的轉錄因子Yap入核，結合到染色質呈開放狀態的靶基因上，激活肝細胞重編程相關基因的表達，進而促進肝細胞去分化的發生。

本研究中發現的表觀遺傳修飾和轉錄因子活性協同調控細胞命運的機制，對于研究其它組織再生修復具有重要意義。

南模生物為該研究構建了Arid1a^3xflag 和Yap^3xflag小鼠模型。

該研究中，科研人員發現SWI/SNF復合物的關鍵組分Arid1a可特異的調控肝細胞重編程。若在肝細胞中特異性敲除Arid1a基因，會抑制肝臟門靜脈損傷所誘導的肝細胞去分化，導致肝臟的損傷修復出現缺陷。

Fig.1 門靜脈周圍損傷時，肝細胞向肝祖細胞樣細胞轉化所需的Arid1a

那Arid1a蛋白是如何在損傷再生的肝細胞中發揮作用呢？

鑒于Arid1a是染色質重塑復合體的重要組分，科研人員通過ATAC-seq技術研究染色質開放區域。發現Arid1a蛋白可與LPLC相關基因(誘導肝祖細胞樣細胞產生)的增強子區域結合，維持該系列基因染色質保持開放狀態。對靜息狀態下的Arid1a^3xflag及喂食DDC造成肝損傷的Arid1a3xflag小鼠進行ChIP-qPCR分析，發現：不管是靜息狀態還是肝損傷，Arid1a都可與LPLC相關基因結合。

Fig.2 Arid1a通過染色質重塑控制肝臟祖細胞樣細胞的形成

Arid1a蛋白在靜息狀態已經發揮功能，維持一系列與干性和再生相關的基因染色質保持開放的狀態，賦予肝細胞及時應對損傷修復。當肝臟受到損傷時，Yap（一種關鍵的再生信號傳導途徑）會迅速入核，結合到染色質呈開放狀態的靶基因上，激活肝細胞重編程相關基因的表達，促進成熟肝細胞去分化為肝祖細胞樣細胞，實現肝臟的再生。

Fig.3 Arid1a介導的染色質預打開狀態是肝祖細胞樣細胞形成的基礎

Highlights

➤該研究利用Arid1a肝臟特異性敲除小鼠，發現Arid1a基因敲除會抑制肝細胞的去分化，導致肝臟的損傷修復出現缺陷，證明Arid1a在肝臟修復再生過程中發揮了重要作用。

➤ 該研究證明染色體重塑蛋白Arid1a維持肝細胞重編程基因在肝細胞中的開放狀態，有利于轉錄因子結合，開啟重編程相關基因的表達，誘導重編程的發生，揭示了表觀遺傳修飾和轉錄因子活性協同調控細胞命運的機制。

➤該研究將染色體重塑蛋白Arid1a介導的表觀遺傳調控與在細胞干性和分化相關的Hipp/Yap信號通路建立了聯系。該研究發現Arid1a介導的重編程基因預打開，幫助了Yap對重編程相關基因的轉錄激活，使肝細胞具有響應Hippo/Yap信號通路潛能的分子基礎。

Fig.4 Arid1a調控損傷誘導的肝細胞重編程機制

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