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CAR-T細胞療法為癌癥治療帶來了變革，尤其是用于一些血癌的治療。然而，不可忽視的問題是，許多患者會對CAR-T細胞療法產生耐藥性。12月23日，來自City of Hope的一個科學家團隊在Nature Biomedical Engineering雜志上發表了一項最新成果。研究開發了一種全新的系統——zip sorting，該系統有望幫助克服CAR-T細胞療法耐藥性難題。

來源：Nature Biomedical Engineering

“過去，研究人員更多的是嘗試克服腫瘤用來逃避免疫療法的單一策略。由于載體系統DNA包裝能力的限制，工程改造T細胞來同時對抗腫瘤用于免疫逃逸的多種策略一直具有挑戰性。我們的研究開發了一種新的方法，來促進T細胞的‘多重改造’，目標是同時克服多種腫瘤免疫逃逸機制。”共同領導該研究的Scott E. James博士說道。

簡單來說，目前獲批上市的CAR-T細胞療法是從患者血液中分離出T細胞，然后在體外對T細胞進行改造，使其表達能夠識別癌細胞抗原的CAR，接著將這類CAR-T細胞進行擴增，最后回輸到患者體內，發揮抗癌作用。然而，癌細胞會通過降低抗原表達（抗原丟失）及誘導免疫抑制等方式，逃避、抑制T細胞的識別和攻擊，也即患者對CAR-T細胞療法產生耐藥。

有研究表明，使T細胞表達多個CAR（靶向多個抗原）有望克服抗原丟失類耐藥，同時使T細胞表達能夠將抑制性免疫檢查點信號轉換為共刺激信號的受體有望增強T細胞在腫瘤微環境中的活性。然而，由于當前基因遞送載體的包裝限制，對單個T細胞同時進行多重改造充滿挑戰性。

Zip-sorting系統（來源：Nature Biomedical Engineering）

在這項最新研究中，科學家們設計了一個名為“zip-sorting”的系統，使用雙載體策略，允許同時靶向多種抗原。此外，該系統還允許使用“轉換受體”（switch receptor，turn negative signals from a cancer cell to positive signals），以降低T細胞耗竭（另一種腫瘤免疫逃逸機制）。研究人員利用這種新系統使T細胞同時表達多達4個CAR（靶向CD19, CD20, CD79b和BAFF-R），同時共表達3個轉換受體(PD-1-OX40 and FasBB switch receptors)。結果顯示，T細胞增殖更多，壽命更長，且表現出更好的抗腫瘤活性。在同源小鼠模型中，表達多個CAR和轉換受體的T細胞清除了共表達多種抑制性配體的白血病細胞抗原異質性群體。也就是說，原理驗證實驗表明，T細胞可以被設計成同時克服多種腫瘤耐藥機制。

多轉換受體陣列（multi-switch-receptor arrays）增強了quad-CAR-T細胞的活性（來源：Nature Biomedical Engineering）。

研究人員認為，zip-sorting系統為開發新型細胞療法提供了一種強大的方法。不過，他們也指出，到目前為止，這項工作是在小鼠模型中進行的，他們希望能夠優化zip-sorting，未來在人類細胞中使用這一方法。

值得一提的是，除了使用zip-sorting為T細胞添加CAR和轉換受體外，這項技術還有其他用途，如用于添加轉錄因子，這可能會使T細胞增殖得更好；或者用于添加“安全開關”（safety switch），在T細胞過度活躍時耗盡它們。

總結來說，這些研究結果表明，基于Zip Sorting技術的multi-CAR multi-switch-receptor T細胞有望克服多種機制的CAR-T細胞療法耐藥，提升療效，造福患者。

Zip-sorting系統及multi-CAR multi-switch T細胞總結（來源：Nature Biomedical Engineering）

“基于單一的載體，我們對細胞的改造是有限的。通過使用兩種載體以及分選出‘接受’了兩種載體的細胞，我們可以將對細胞改造的范圍增加一倍。更令我們驚訝的是，盡管我們對T細胞進行了‘多重’改造，它們依然在腫瘤微環境中保持了活性。我期待看到，還能添加什么來進一步增強CAR-T細胞療法的長期療效。” James博說道。

參考資料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41587-024-02490-y
[2]https://www.cityofhope.org/preclini