結直腸癌(CRC)是一種死亡率非常高的癌癥類型，對各種治療具有很強的耐藥性。因此，確定潛在的危險因素、癌癥生物標志物和微生物組標志物是實現對結直腸癌有效治療的關鍵。與結直腸癌相關的腸道微生物數量最多的部位是結腸，既往的微生物組研究表明，腸道微生物(如益生菌)在人類癌癥中的具有關鍵保護作用，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等可抑制CRC的生長。丁酸梭菌（C.B）是一種革蘭氏陽性細菌，通過發酵消耗膳食纖維以產生短鏈脂肪酸，如丁酸鹽和乙酸鹽。C.B通過丁酸鹽激酶途徑產生的丁酸鹽是主要的發酵產物，兩者已被用于治療腹瀉等疾病，其在結直腸癌治療中被證實有作用，但相關調節信號通路尚不清楚。

2023年3月，中山六院李孟鴻教授團隊在在國際期刊Gut Microbes (IF=12.2)在線發表題為“Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer”的研究論文，揭示了C.B通過調節包括MYC在內的關鍵信號分子來重編程CRC中的增殖、遷移、干性和腫瘤生長；通過C.B補充使MYC去穩定化抑制癌細胞增殖/轉移，減輕MYC介導的5-氟尿嘧啶（5-FU）耐藥性，并增強抗PD-l療法的反應性。本研究為丁酸梭菌在促進化療/免疫治療中的腫瘤發生調節機制提供了新見解。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組檢測服務）

丁酸梭菌抑制CRC的生長

制備了C.B條件培養基（C.B CM）并以不同濃度處理CRC細胞，結果顯示C.B CM降低了CRC細胞的活力和增殖，且呈劑量依賴性，且能抑制CRC患者源性類器官的增殖及CRC細胞細胞浸潤與遷移。這些結果表明C.B CM通過調節重要的細胞功能來抑制CRC細胞的進展。轉錄組學分析顯示，C.B CM改變了CRC細胞的基因表達譜。進一步分析表明，C.B CM增加了泛素介導的MYC降解，從而降低了MYC蛋白的穩定性。因此，C.B CM可能通過降低MYC的穩定性來抑制參與CRC進展的功能。

C.B如何影響5-FU的治療效果

胸苷酸合成酶(TYMS)是5-氟尿嘧啶(5-FU)化療的重要靶點，5-FU已被用于治療CRC，但其耐藥性（至少部分）是由于TYMS上調導致患者普遍無反應。TCGA分析顯示MYC與TYMS mRNA表達呈正相關，表明靶向MYC降低TYMS可能提高5-FU的敏感性。一系列實驗證明C.B通過轉錄調節MYC下游靶基因TYMS的作用。此外，研究人員還發現補充C.B會破壞MYC穩定，抑制癌細胞增殖/轉移，增加5-FU治療敏感性（圖1）。異種移植小鼠模型實驗進一步證實C.B與5-FU體內抑制CRC生長的協同作用，C.B CM通過干擾MYC-TYMS調節來提高5-FU化療在結直腸癌中的療效。

圖1. C.B在小鼠異種移植CRC模型中增強5-FU治療功效

MYC是否參與形成免疫反應物的調節

多項研究表明，C.B可以調節免疫反應物，賦予保護作用，以改善疾病狀況。本研究體外細胞培養結合代謝組學分析證實代謝物對腫瘤細胞生長的不同作用，同時發現其富集的代謝通路（圖2）。隨后建立同基因小鼠CRC模型，將小鼠MC38結腸腺癌皮下植入免疫能力強的C57BL/6J小鼠，并給予C.B，發現皮下腫瘤受到抑制。免疫檢查點抑制劑（ICIs）的免疫治療療效結果顯示，C.B或C.B CM均可增強抗PD1治療反應性。總之，C.B或C.B條件培養基通過塑造腫瘤環境的免疫景觀/腫瘤免疫來顯著提高抗PD1的療效，從而增強抗PD1的抗腫瘤治療，提高腫瘤生存率。

圖2. 確定C.B參與腫瘤抑制的特定代謝物

小結

綜上，本研究通過補充C.B來破壞MYC的穩定性抑制癌細胞增殖/轉移，使5-FU治療致敏，并提高抗PD1治療的反應性。證實了C.B通過調節包括MYC在內的關鍵信號分子來重新編程CRC中的增殖，遷移，干性和腫瘤生長。總之，研究結果揭示了C.B和CRC細胞信號傳導之間以前未被重視的聯系，為C.B在促進化學/免疫治療中的腫瘤發生調節機制提供了見解。

圖3. C.B在調節5-FU耐藥和增強抗PD1免疫治療中的作用

原文文獻

Xu H, Luo H, Zhang J, Li K, Lee MH. Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2186114.

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