文章題目：Enhanced antitumour immunity following neoadjuvant chemoradiotherapy mediates a favourable prognosis in women with resected pancreatic cancer

中文題目：新輔助放化療后增強(qiáng)的抗腫瘤免疫介導(dǎo)了胰腺癌切除術(shù)女性的良好預(yù)后

見(jiàn)刊時(shí)間：2023.09

期刊名稱：Gut

影響因子：24.5

實(shí)驗(yàn)平臺(tái)：NanoString GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)；Panel：PanCancer Immune profiling panel（轉(zhuǎn)錄）、GeoMx immuno-oncology protein panel（蛋白）

患者信息：共148 名患者，82 名患者（35 名女性和 47 名男性）接受了前期手術(shù)，66 名患者（31 名女性和 35 名男性）在術(shù)前接受了 nCRT治療

組織類型：FFPE組織

DOI：10.1136/gutjnl-2023-330480

背景：此研究調(diào)查了接受前期切除或切除后接受基于吉西他濱的新輔助放化療 (nCRT) 的胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 患者的臨床結(jié)果和基于性別的腫瘤免疫特征的差異。

方法：82 名患者接受了前期手術(shù)，其中 66 名患者在切除前接受了 nCRT。使用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型研究了性別對(duì)總生存期 (OS) 的影響。使用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和空間蛋白質(zhì)組學(xué)分析繪制腫瘤微環(huán)境 (TME) 內(nèi)的免疫學(xué)景觀。

 研究路線 

 文章結(jié)果 

1. 與男性相比，PDAC女性在切除手術(shù)后接受吉西他濱的 CRT治療表現(xiàn)出更長(zhǎng)的 OS

在接受 nCRT 的患者中，生存結(jié)果在性別上表現(xiàn)出顯著差異。女性的中位 OS明顯高于男性。整個(gè)隊(duì)列的單變量分析確定了四個(gè)潛在的混雜因素，校正這些潛在的混雜因素后，按治療分層的多變量 Cox 回歸分析顯示，接受 nCRT 的女性患者 OS 會(huì)明顯延長(zhǎng)。研究者通過(guò)異質(zhì)治療效果分析評(píng)估了性別對(duì) nCRT 后切除與單獨(dú)切除對(duì) OS 的影響。非分層 Cox 回歸交互模型顯示單變量分析中性別與治療之間存在顯著交互作用。調(diào)整潛在的混雜因素后，多變量分析顯示，nCRT 對(duì)于切除 PDAC 的女性的益處顯著。

圖1 對(duì)接受 nCRT 或前期手術(shù)的 PDAC 切除患者按治療進(jìn)行分層的生存分析

圖2 接受 nCRT 或前期手術(shù)的 PDAC 切除患者的非分層異質(zhì)治療效果生存分析

2. 女性 PDAC 接受 CRT 治療后的轉(zhuǎn)錄組變化

研究者對(duì)46 名前期手術(shù)患者（16 名女性和 30 名男性）和 50 名接受吉西他濱 nCRT 治療的患者（23 名女性和 27 名男性）的手術(shù)樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析。結(jié)果顯示，在整個(gè)隊(duì)列中或按治療分層，在性別上沒(méi)有顯著差異。但一些基因在性別上存在差異表達(dá)，前期手術(shù)組發(fā)現(xiàn)了 18 個(gè)基因，nCRT 組發(fā)現(xiàn)了 7 個(gè)基因。隨后，研究者對(duì)差異表達(dá)的基因進(jìn)行功能富集分析。經(jīng)nCRT治療后，發(fā)現(xiàn)在PDAC女性患者中顯著增強(qiáng)的途徑是與趨化因子受體結(jié)合和活性相關(guān)的途徑，特別是 CXCR3 和淋巴細(xì)胞趨化性。研究者進(jìn)一步描繪女性 PDAC 腫瘤對(duì)基于吉西他濱的nCRT的不同轉(zhuǎn)錄組改變。包括nCRT組中性別之間差異表達(dá)的基因，并排除與前期手術(shù)組相比在同性別中表達(dá)增強(qiáng)的基因。基于吉西他濱的 nCRT 后，女性 PDAC 腫瘤表現(xiàn)出 CXCL10 和 CXCL11 表達(dá)升高，CCL2 和 IL34 表達(dá)降低，與抗腫瘤（免疫）特性增強(qiáng)相關(guān)。

圖3 切除PDAC患者的生存分析

圖4 切除PDAC患者接受nCRT或前期手術(shù)的轉(zhuǎn)錄組變化

3. 基于吉西他濱的 CRT 可減少女性 PDAC 腫瘤中促腫瘤 M2 巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)

基于基因表達(dá)的免疫分析顯示，兩個(gè)治療組的男女之間免疫細(xì)胞（PTRPC+，即CD45+細(xì)胞）的總浸潤(rùn)和免疫細(xì)胞亞群的浸潤(rùn)沒(méi)有顯著差異。但nCRT 治療后，女性 PDAC 患者 TME 中促腫瘤 M2 巨噬細(xì)胞（CD163+ 和 MRC1+ 細(xì)胞）的豐度低于男性。在接受 nCRT 的女性中，TME 中 M2 巨噬細(xì)胞的數(shù)量與 OS 呈負(fù)相關(guān)。為了在蛋白質(zhì)水平上證實(shí)這些結(jié)果，研究者對(duì)來(lái)自接受 nCRT 治療的 PDAC 患者（10 名女性和 12 名男性）的 22 份手術(shù)樣本進(jìn)行了空間蛋白質(zhì)免疫分析。為了解釋患者間免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的差異，研究者評(píng)估了各自免疫細(xì)胞標(biāo)記基因的表達(dá)。這揭示了總巨噬細(xì)胞區(qū)室 (CD68+) 中促腫瘤 M2 巨噬細(xì)胞 (CD163+) 比例在性別上存在差異。nCRT后，女性癌區(qū)和免疫聚集區(qū)的M2 /總巨噬細(xì)胞比值(CD163+/CD68+)低于男性。在男性的癌區(qū)、女性的結(jié)締組織增生區(qū)和免疫聚集區(qū)，M2與總巨噬細(xì)胞之比與OS呈負(fù)相關(guān)。總之，基于吉西他濱的 nCRT 會(huì)改變TME ，特別是在女性中，以有利于抗腫瘤免疫力。值得注意的是，在nCRT后，與男性相比，女性的癌區(qū)域表現(xiàn)出促凋亡BAD 蛋白水平升高，這可能是由于免疫活性增加所致。

圖5 接受nCRT的PDAC切除患者蛋白DSP檢測(cè)結(jié)果

文章結(jié)論

該研究證明接受基于吉西他濱的 nCRT 的 PDAC 切除患者的生存結(jié)果在性別上存在差異。研究者強(qiáng)調(diào)了增強(qiáng)抗腫瘤免疫的關(guān)鍵作用，女性PDAC腫瘤對(duì)基于吉西他濱的nCRT較敏感。他們的研究結(jié)果使PDAC可實(shí)行定制的治療方法，包括考慮性別差異和調(diào)節(jié)M2巨噬細(xì)胞極化以優(yōu)化治療結(jié)果。