CAR T細(xì)胞治療（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是一種有效治療腫瘤的靶向療法。該療法采用基因工程技術(shù)，將來自人體的T細(xì)胞激活，裝上定位導(dǎo)航裝置CAR，將其改造為專門識別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的靶向藥物，通過免疫作用釋放大量效應(yīng)因子以殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。CAR T細(xì)胞治療對血液惡性腫瘤成效顯著，但對實(shí)體瘤效果不佳，主要原因是CAR T細(xì)胞在實(shí)體瘤微環(huán)境中極易耗竭。

目前，對介導(dǎo)CAR T細(xì)胞功能喪失的機(jī)制知之甚少。來自賓夕法尼亞大學(xué)的Carl H. June、Regina M. Young和Shelley L. Berger等研究人員，對此進(jìn)行了深入研究，并為改善CAR T細(xì)胞治療實(shí)體瘤提供了新策略。相關(guān)成果以“An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction”為題，發(fā)表在頂級期刊《cell》雜志上。

研究者構(gòu)建了一種體外模型模擬T細(xì)胞耗竭的特征。在該模型中，抗間皮素CAR（M5CAR）T細(xì)胞由于長期暴露于腫瘤抗原（CAE，continuous antigen exposure）而被驅(qū)動到功能失調(diào)，繼而通過單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)、ATAC測序、質(zhì)譜、流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞分選、細(xì)胞毒性測定等多種技術(shù)手段，研究CAE對CAR T細(xì)胞的功效、表面表達(dá)和表型的影響，確定了CAR T功能障礙的多種機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)CAR T細(xì)胞功能障礙與CAR T細(xì)胞向自然殺傷樣（NK-like）CAR T細(xì)胞的轉(zhuǎn)變有關(guān)。這種轉(zhuǎn)變涉及到CD8+ T細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，并且與CAR表達(dá)的失調(diào)有關(guān)。同時本研究還確定了一些CAR T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵調(diào)控因子，包括SOX4和ID3。通過基因編輯技術(shù)下調(diào)這些轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可以預(yù)防或延遲CAR T細(xì)胞功能障礙，從而提高CAR T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的療效。

總之，文章構(gòu)建的泛癌癥功能障礙這一強(qiáng)大體外模型提供了一個深入的研究視角，不僅揭示了CAR T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤中的可塑性，還為改善CAR T細(xì)胞治療提供了可能的解決方案。

本研究中，作者采用Orflo Technologies公司提供的Moxi Flow 系統(tǒng)（升級后新型號為Moxi V），在進(jìn)行高通量細(xì)胞毒性測定之前，對經(jīng)CAE后的CD8+ M5CAR T細(xì)胞進(jìn)行計數(shù)，并評估其活性和細(xì)胞存活率。Moxi Flow系統(tǒng)提供了細(xì)胞數(shù)量和活性的重要數(shù)據(jù)，確保了實(shí)驗中使用的T細(xì)胞具有高度活性和存活率，對于后續(xù)實(shí)驗，包括評估CAR T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和其他效應(yīng)功能至關(guān)重要。

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https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016


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