RRBS揭示農藥誘導胰腺全基因組DNA甲基化跨代改變與代謝表型相關
人造化學品的不當使用會對生物多樣性和人類健康構成重大威脅，某些化學物質（如農藥）可能通過表觀遺傳機制（如DNA甲基化）對代謝健康造成跨代傳遞。先前的研究表明，胰腺中DNA甲基化變化是小鼠跨代易感性代謝疾病的重要機制，因此分析胰腺等代謝重要器官的表觀遺傳模式，可以進一步增進對祖代Linuron暴露介導跨代代謝效應的機制理解。
2024年10月5日，瑞典斯德哥爾摩大學Oskar Karlsson團隊在《Journal of Hazardous Materials》期刊發表了題為“Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes”的科研成果，研究關注了一種名為Linuron的抗雄激素類除草劑在動物（熱帶爪蟾，Xenopus tropicalis）中的跨代表觀遺傳效應，以及其與代謝表型的相關性。
標題：Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes（農藥誘導的熱帶爪蟾胰腺全基因組DNA甲基化模式的跨代改變與代謝表型相關）
期刊：Journal of Hazardous Materials
影響因子：IF 12.2 / 1區
技術平臺：RRBS（易基因優勢技術）
研究通過簡化基因組重亞硫酸鹽測序（Reduced Representation Bisulfite Sequencing，RRBS）分析了祖代（F0代）暴露于環境相關linuron水平 （2±44.4 μg/L） 的F2代成體雄性Xenopus tropicalis（X. tropicalis）胰腺中的全基因組 DNA 甲基化模式。分析共鑒定出F2代X. tropicalis基因組中的 1117 個差異甲基化區域 （DMR），揭示了代謝失調的潛在調控機制。在對胰腺功能至關重要的基因中鑒定出 DMR，包括鈣信號傳導（CLSTN2 、CACNA1d 和 CADPs2）、2型糖尿病相關基因 （TCF7L2 和 ADCY5） 以及胰腺導管腺癌（PLEC）生物標志物。相關性分析揭示這些基因中 DNA 甲基化水平與代謝表型之間的關聯，表明血糖代謝的表觀遺傳調控。此外與組蛋白修飾相關基因的差異甲基化表明表觀遺傳機制發生變化。研究證明了Linuron在一定環境濃度下引起的發育暴露可以導致雄性傳遞的跨代胰腺DNA甲基化模式改變。這些改變可能對胰腺功能產生長期影響，并引起對農藥跨代表觀遺傳效應的健康風險的關注。
研究思路：
研究亮點：
結果圖形
B. 餅圖顯示了DMRs的基因組位置分布。
圖2：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾胰腺中與差異甲基化區域（DMRs）重疊基因集的過表達分析。
A. 低甲基化區域的基因本體（Gene Ontology）過表達分析。
B. 啟動子區域低甲基化DMRs的基因本體過表達分析。
C. 高甲基化區域的基因的KEGG通路過表達分析。
表1：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾胰腺中與DMRs重疊的選定基因。
表2：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾中，對照組和處理組個體胰腺中選定基因的DMRs甲基化水平與相應代謝表型之間的成對斯皮爾曼相關系數（ρ）。DMRs呈現順序與表1相同。
表3：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾的代謝表型測量。*號表示對照組和 Linuron F2 組之間的統計學顯著差異。
圖3：具有重要胰腺功能的候選基因DNA甲基化與X. tropicalis祖代暴露于Linuron后的表型（特別是血漿葡萄糖水平和體重）之間的多變量關系。
A. 雙變量圖展示主成分分析（PCA）的前兩個主成分（PC），包括選定基因中DMRs的胰腺DNA甲基化水平，以及成體F2雄性熱帶爪蟾在祖代發育期間暴露于Linuron后的血漿葡萄糖水平和體重。
B-C. 變量對PC1和PC2載荷的貢獻百分比。虛線紅線對應所有變量的平均貢獻。僅顯示每個主成分中貢獻最高的20個變量。
易小結
本研究表明，發育過程中暴露于一定濃度的抗雄激素類除草劑Linuron后，會誘導雄性傳遞的胰腺DNA甲基化模式的跨代改變。結果強調了環境污染的長期影響，并指出了對胰腺功能可能危害的跨代效應。在關鍵代謝基因中檢測到差異甲基化區域（DMRs），包括重要的2型糖尿病標記物（tcf7l2和adcy5）、胰腺導管腺癌（plec）以及調控鈣信號的基因，這些基因可以影響胰腺的外分泌和內分泌功能。這些基因中的一些DNA甲基化水平也與體重和血漿葡萄糖水平相關，表明表觀遺傳調控可以影響葡萄糖代謝。最后，在編碼幾種組蛋白甲基轉移酶、去甲基化酶和乙酰轉移酶的基因中鑒定出DMRs，這些基因對于調控表觀遺傳景觀至關重要。這些發現不僅有助于全面理解污染跨代效應的潛在機制，也對歷史上農藥和化學品使用所帶來的長期后果提出了擔憂。研究結果對環境污染物的長期影響和跨代表觀遺傳效應的健康風險具有重要意義。
參考文獻：
Roza M, Eriksson ANM, Svanholm S, Berg C, Karlsson O. Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes. J Hazard Mater. 2024 Aug 9;478:135455. pii: S0304-3894(24)02034-X. doi: 10.1016/j.jhazmat.2024.135455. PubMed PMID: 39154485.
2024年10月5日，瑞典斯德哥爾摩大學Oskar Karlsson團隊在《Journal of Hazardous Materials》期刊發表了題為“Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes”的科研成果，研究關注了一種名為Linuron的抗雄激素類除草劑在動物（熱帶爪蟾，Xenopus tropicalis）中的跨代表觀遺傳效應，以及其與代謝表型的相關性。
標題：Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes（農藥誘導的熱帶爪蟾胰腺全基因組DNA甲基化模式的跨代改變與代謝表型相關）
期刊：Journal of Hazardous Materials
影響因子：IF 12.2 / 1區
技術平臺：RRBS（易基因優勢技術）
研究通過簡化基因組重亞硫酸鹽測序（Reduced Representation Bisulfite Sequencing，RRBS）分析了祖代（F0代）暴露于環境相關linuron水平 （2±44.4 μg/L） 的F2代成體雄性Xenopus tropicalis（X. tropicalis）胰腺中的全基因組 DNA 甲基化模式。分析共鑒定出F2代X. tropicalis基因組中的 1117 個差異甲基化區域 （DMR），揭示了代謝失調的潛在調控機制。在對胰腺功能至關重要的基因中鑒定出 DMR，包括鈣信號傳導（CLSTN2 、CACNA1d 和 CADPs2）、2型糖尿病相關基因 （TCF7L2 和 ADCY5） 以及胰腺導管腺癌（PLEC）生物標志物。相關性分析揭示這些基因中 DNA 甲基化水平與代謝表型之間的關聯，表明血糖代謝的表觀遺傳調控。此外與組蛋白修飾相關基因的差異甲基化表明表觀遺傳機制發生變化。研究證明了Linuron在一定環境濃度下引起的發育暴露可以導致雄性傳遞的跨代胰腺DNA甲基化模式改變。這些改變可能對胰腺功能產生長期影響，并引起對農藥跨代表觀遺傳效應的健康風險的關注。
研究思路：
- 研究假設Linuron在F0代早期發育暴露可以改變F2代胰腺表觀基因組，尤其與代謝功能相關基因。
- 通過實驗設計，研究F0代熱帶爪蟾（X. tropicalis）在暴露于Linuron后的多代效應，并在F2代中評估跨代表觀遺傳效應。
- 使用RRBS技術分析成體雄性F2代X. tropicalis胰腺的全基因組DNA甲基化模式。
- 通過相關性分析和主成分分析，研究DNA甲基化水平與代謝表型（體重和血糖水平）之間的關聯。
研究亮點：
- Linuron暴露導致X. tropicalis胰腺的跨代表觀遺傳變化。
- 在F2代雄性X. tropicalis中鑒定出1117個DMRs，這些區域可能與代謝表型跨代變化有關。
- 在與F2代代謝表型變化相關的基因中鑒定出DMRs，表明這些基因的甲基化狀態可能影響代謝表征。
- 特定基因的甲基化水平與血漿中的葡萄糖水平存在相關性，進一步支持表觀遺傳調控在代謝調控中的作用。
圖形摘要
結果圖形
圖1：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾中的差異甲基化區域（DMRs）。
A. 圓形圖表顯示了每個染色體（1-10）上DMRs的位置。紅點代表高甲基化DMRs，藍點代表低甲基化DMRs，灰色點是與對照組相比差異小于10%的區域。B. 餅圖顯示了DMRs的基因組位置分布。
圖2：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾胰腺中與差異甲基化區域（DMRs）重疊基因集的過表達分析。
B. 啟動子區域低甲基化DMRs的基因本體過表達分析。
C. 高甲基化區域的基因的KEGG通路過表達分析。
表1：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾胰腺中與DMRs重疊的選定基因。
表2：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾中，對照組和處理組個體胰腺中選定基因的DMRs甲基化水平與相應代謝表型之間的成對斯皮爾曼相關系數（ρ）。DMRs呈現順序與表1相同。
表3：在F0代發育期間暴露于Linuron后的F2代雄性成體熱帶爪蟾的代謝表型測量。*號表示對照組和 Linuron F2 組之間的統計學顯著差異。
圖3：具有重要胰腺功能的候選基因DNA甲基化與X. tropicalis祖代暴露于Linuron后的表型（特別是血漿葡萄糖水平和體重）之間的多變量關系。
B-C. 變量對PC1和PC2載荷的貢獻百分比。虛線紅線對應所有變量的平均貢獻。僅顯示每個主成分中貢獻最高的20個變量。
易小結
本研究表明，發育過程中暴露于一定濃度的抗雄激素類除草劑Linuron后，會誘導雄性傳遞的胰腺DNA甲基化模式的跨代改變。結果強調了環境污染的長期影響，并指出了對胰腺功能可能危害的跨代效應。在關鍵代謝基因中檢測到差異甲基化區域（DMRs），包括重要的2型糖尿病標記物（tcf7l2和adcy5）、胰腺導管腺癌（plec）以及調控鈣信號的基因，這些基因可以影響胰腺的外分泌和內分泌功能。這些基因中的一些DNA甲基化水平也與體重和血漿葡萄糖水平相關，表明表觀遺傳調控可以影響葡萄糖代謝。最后，在編碼幾種組蛋白甲基轉移酶、去甲基化酶和乙酰轉移酶的基因中鑒定出DMRs，這些基因對于調控表觀遺傳景觀至關重要。這些發現不僅有助于全面理解污染跨代效應的潛在機制，也對歷史上農藥和化學品使用所帶來的長期后果提出了擔憂。研究結果對環境污染物的長期影響和跨代表觀遺傳效應的健康風險具有重要意義。
參考文獻：
Roza M, Eriksson ANM, Svanholm S, Berg C, Karlsson O. Pesticide-induced transgenerational alterations of genome-wide DNA methylation patterns in the pancreas of Xenopus tropicalis correlate with metabolic phenotypes. J Hazard Mater. 2024 Aug 9;478:135455. pii: S0304-3894(24)02034-X. doi: 10.1016/j.jhazmat.2024.135455. PubMed PMID: 39154485.
標簽：
RRBS
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